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有濟說 | 全球生物分析法規(guī)"大一統(tǒng)"時代：ICH M10落地后的關鍵變革與應對策略

在臨床生物樣品分析領域，法規(guī)的遵循與技術的精準度同等重要。每一次法規(guī)的更新，都是行業(yè)發(fā)展道路上的新標識。


2025年全球生物分析法規(guī)持續(xù)變革，迎來了多個重要動態(tài)，這些動態(tài)與現(xiàn)行的ICH M10落地緊密相關。以下將以ICH M10為對照，對全球生物分析法規(guī)進行深入剖析。


生物分析法規(guī)發(fā)展歷程.png




FDA新規(guī)：BMV落幕，M10全面主導


2025年1月，F(xiàn)DA Bioanalytical Method Validation for Biomarkers Guidance for Industry（BMV for Biomarkers,生物標志物生物分析方法驗證行業(yè)指導原則）發(fā)布。

該文件內(nèi)容不多，比較引人關注的是其對文件發(fā)布背景的表述：“2022年11月發(fā)布的ICH M10原本預計取代FDA在2018年發(fā)布的BMV（Bioanalytical Method Validation）指導原則，但在BMV中包含了化藥、生物藥以及生物標志物濃度檢測所需遵循的方法驗證方式，而M10僅將生物標志物置于“相關考慮”部分。隨著本指導原則的發(fā)布，原有的BMV指導原則將撤銷（原文：publication of this guidance, the guidance for industry Bioanalytical Method Validation (May 2018) will be withdrawn）。”

在此之前，雖然FDA已宣布用于申報的生物分析應遵循 M10，但由于BMV的存在，使得部分要求存在模糊地帶。如今BMV退出歷史舞臺，意味著除生物標志物生物分析外，BMV與M10間的差異點從此統(tǒng)一以M10為準則。同時，鑒于FDA的專業(yè)性和權威性，業(yè)界在進行生物標志物檢測時，除需遵循M10外，也應參考BMV for Biomarkers的意見。

中國藥典新動向：9012退場，接軌國際標準

2025年3月25日，國家藥監(jiān)局、國家衛(wèi)健委發(fā)布了關于頒布2025年版《中國藥典》的公告。公告附件中給出了藥典目錄，我們注意到四部目錄9000指導原則部分已不見《9012 生物樣品定量分析方法驗證指導原則》。

由于NMPA早在2023年就發(fā)布公告，要求自2023年7月29日起開展的相關研究均適用M10指導原則，各實驗室的SOP等質(zhì)量體系文件應已完成調(diào)整。所以，這一舉措本身不會對各實驗室現(xiàn)行項目的執(zhí)行產(chǎn)生影響。 

在很長一段時間里，9012從國內(nèi)藥品研發(fā)和檢測的實際情況出發(fā)，對規(guī)范臨床生物樣品分析發(fā)揮了重要作用。不過9012和M10兩者確實存在很多差異，如今9012正式退場，也促使了國內(nèi)臨床生物樣品檢測機構全面對標國際先進標準，審視現(xiàn)有檢測流程和質(zhì)量體系，進一步提升自身在國際市場的競爭力，更好地服務于全球藥品研發(fā)。


上述兩項內(nèi)容可視為2022年各主要藥監(jiān)機構支持M10落地后，區(qū)域性法規(guī)隨之進行適應性調(diào)整所產(chǎn)生的后續(xù)影響。接下來，世界衛(wèi)生組織（WHO）的文件則是在M10的基礎上，針對一些細節(jié)作出更為明確的規(guī)定。


WHO發(fā)布新指導原則：這些細節(jié)不容忽視


2025年4月，WHO以第五十八次專家委員會報告的形式發(fā)布的生物分析指導原則同樣值得關注。該文件的絕大部分內(nèi)容與M10一致，但在一些細節(jié)上具有獨特之處。需要注意的是，目前主要法規(guī)機構明確遵循的指導原則仍只有M10。不過，WHO的這份文件對M10起到了補充作用，無疑具有參考價值。

對比WHO及M10的區(qū)別如下表：

表1.jpg


通過以上對比，可清晰看到兩份文件之間的差異點，其中部分內(nèi)容可能需要特殊關注。


1. 對于研究樣品濃度持續(xù)高于定量上限、需增加更高濃度穩(wěn)定性樣品的情況，建議使用DQC樣品

M10中規(guī)定，如果研究樣品的濃度持續(xù)高于校準曲線的ULOQ，則應調(diào)高穩(wěn)定性質(zhì)控樣品的濃度，以反映這些較高濃度樣品的穩(wěn)定性結果。WHO文件中進一步明確建議在此種情況下采用DQC評估穩(wěn)定性。我們認為這可以引申理解為，用于考察“更高濃度的穩(wěn)定性”的樣品，其濃度不需高于真實樣品的最高濃度，采用代表性濃度即可。這為實驗室在應對此類復雜樣品時提供了清晰的操作指引。

2. 溶液穩(wěn)定性和全血穩(wěn)定性的接受標準為±15%

此前M10等指導原則中僅規(guī)定了溶液穩(wěn)定性和全血穩(wěn)定性的考察方式，但未規(guī)定接受標準。本次WHO將接受標準均設定為±15%。
在溶液穩(wěn)定性方面，由于考察時僅進行簡單的稀釋操作，且僅做相對性的響應比較，無需定量，因此業(yè)內(nèi)實驗室可能會采用更嚴苛的標準，如±10%。

在臨床血漿樣品檢測中，全血樣品的穩(wěn)定性對檢測結果的準確性至關重要。對于全血穩(wěn)定性接受標準的明確，有助于規(guī)范穩(wěn)定性評估。全血穩(wěn)定性考察涉及離心操作，且實驗結果容易受到全血血漿分配比的影響。在法規(guī)未有明確接受標準的情況下，目前部分實驗室將接受標準設定為±20%，但在WHO本篇指導原則發(fā)布后，這將具有一定的申報風險。

有濟實驗室始終參照行業(yè)高標準進行要求，在溶液穩(wěn)定性方面遵循±10%的接受標準，在全血穩(wěn)定性方面則一直遵循±15%的接受標準。

3. 連續(xù)ISR失敗或應調(diào)查
ISR是評估檢測結果重現(xiàn)性的重要手段。既往指導原則中大多從整體ISR的角度判斷是否存在異常情況，具有一定的滯后性。而在實際操作中，當研究持續(xù)時間較長時，大家往往習慣采用滾動ISR的方式，以幫助及時發(fā)現(xiàn)問題，確認階段的檢測結果是否準確。若采用滾動ISR的方式，則連續(xù)失敗可能意味著檢測過程存在系統(tǒng)性問題。通過及時調(diào)查，實驗室能夠發(fā)現(xiàn)并解決潛在的問題。這一要求對于實操更具指導意義。

這一規(guī)則的起源或許可以追溯至GBC（Global Bioanalysis Consortium）在2014年發(fā)表的一系列論文。在ICH M10發(fā)布之前，GBC曾嘗試以行業(yè)白皮書的形式推行統(tǒng)一的生物分析執(zhí)行方式，后來其中的很多意見被M10采納吸收。在GBC白皮書中關于滾動ISR發(fā)生連續(xù)失敗的敘述如下：

“當采取滾動ISR方式時，如果只分析了少量的ISR樣本且結果并不顯著異常，則基于單次ISR“失敗”而停止分析并啟動調(diào)查可能并不必要.......應依據(jù)科學判斷，如果連續(xù)兩次ISR結果未能滿足接受標準，當然應該考慮進行調(diào)查。”
“For example, when conducting ISR on a rolling basis, it may not be necessary to halt analysis and initiate an investigation based on the “failure” of a single run if a small number of ISR samples were analyzed and the results were not highly aberrant.......Scientific judgment should be employed and certainly an investigation should be considered if ISR results from two successive runs fail to meet acceptance criteria.”

除上述各點之外，部分內(nèi)容的執(zhí)行方式或許仍有待商榷，不過指導原則所指引的方向是具有意義的。

1. 殘留評估的新思路

當分析批中出現(xiàn)大量樣品超出定量上限（AQL）時，WHO建議使用未稀釋的DQC進行殘留評估，而非傳統(tǒng)的ULOQ樣品。這一建議為實驗室處理復雜分析批提供了新的思路和方法，有助于更準確地評估殘留情況，保障檢測結果的可靠性。
但是這在實際操作中存在一定難度。在執(zhí)行樣品分析前，可能難以預計該分析批中AQL樣品的數(shù)量或比例（例如在設計了不同劑量組的盲態(tài)檢測中），也就難以判斷是否要在特定的分析批中安排未稀釋的DQC樣品用于評估殘留。

2. 關于交叉驗證

M10發(fā)布之初，交叉驗證的評估方式曾引起關注。既往的指導原則參考QC樣品的Bia%接受標準或真實樣品的ISR接受標準，M10提出了新思路：Bland-Altman作圖、Deming回歸、一致性相關系數(shù)、每種方法得到的研究樣品檢測濃度-時間曲線作圖。

我們在此前關于M10法規(guī)的解讀（ICH M10: 新法規(guī)下生物分析研究思路的探討）中即指出，這或許表明在交叉驗證方面，法規(guī)部門似乎開始更關注兩組數(shù)據(jù)之間是否真實存在差異。本次WHO文件延續(xù)了M10的態(tài)度且更為直接地指出：交叉驗證沒有明確的接受標準，若觀察到偏倚，必須評估其影響，無論偏倚程度大小。

M10發(fā)布后，有濟臨床生物分析團隊對于Bland-Altman作圖等新穎的評估方式已進行了內(nèi)部探討。若采用該方式，需要在進行計算前評估數(shù)據(jù)是否適用。

3. 關于回收率考察的操作流程
在傳統(tǒng)的指導原則中，大多將回收率作為方法驗證的重要考察內(nèi)容。然而，M10首次通過章節(jié)目錄等形式作出提示，回收率應在MD階段而非MV階段進行考察，這在一定程度上弱化了回收率的地位。WHO也進一步指出回收率應在MD階段進行，盡管它同時要求了應提交相關數(shù)據(jù)以支持MV，但這也明確了回收率在方法開發(fā)和驗證過程中的操作流程。

但問題是方法開發(fā)和方法驗證的法規(guī)依從性不同。方法開發(fā)階段往往不需保存完整記錄和稽查軌跡，數(shù)據(jù)可不經(jīng)QA審查。那么如何以MD的數(shù)據(jù)提交符合申報要求的實驗結果？這可能是需要進一步探討的話題。

有濟醫(yī)藥：緊跟變化、專業(yè)合規(guī)


在生物分析法規(guī)不斷更新的當下，有濟醫(yī)藥始終保持敏銳的洞察力，以積極的姿態(tài)緊跟法規(guī)動態(tài)。我們嚴格遵循 ICH M10 以及各國最新的法規(guī)要求，憑借先進的檢測技術，為臨床生物樣品檢測提供精準、可靠的服務。無論是在法規(guī)遵循還是技術能力上，有濟醫(yī)藥都展現(xiàn)出了專業(yè)的態(tài)度和卓越的能力，持續(xù)為臨床藥代動力學研究提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持，助力新藥研發(fā)加速前行。


優(yōu)勢圖片.png


參考文獻：
[1]ICH M10 生物分析方法驗證及樣品分析, 2022[2]Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry, FDA, 2018[3]Bioanalytical Method Validation for Biomarkers Guidance for Industry, FDA, 2018[4]9012 生物分析方法驗證指導原則, 中國藥典2015版[5]Annex 6 Guideline on bioanalytical method validation and study sample analysis, WHO, 2025[6]Repeat Analysis and Incurred Sample Reanalysis: Recommendation for Best Practices and Harmonization from the Global Bioanalysis Consortium Harmonization Team [J], The AAPS Journal, Vol. 16, No. 6, November 2014[7]Small Molecule Specific Run Acceptance, Specific Assay Operation, and Chromatographic Run Quality Assessment: Recommendation for Best Practices and Harmonization from the Global Bioanalysis Consortium Harmonization Teams [J], The AAPS Journal, Vol. 16, No. 5, September 2014



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